Suponha que um casal tenha dois filhos, um menino e uma menina. As chances são de que ambos crescerão com cérebros típicos e saudáveis. Mas, se divergirem da rota usual de desenvolvimento do cérebro ou sofrerem problemas de saúde mental, seus caminhos provavelmente serão diferentes.

As diferenças do filho podem aparecer primeiro. Tudo o mais sendo igual, ele tem quatro vezes mais chances do que sua irmã de ser diagnosticado com autismo. Taxas de outras condições de neurodesenvolvimento e deficiências também são maiores em meninos. À medida que ele se torna um jovem, suas chances de desenvolver esquizofrenia serão duas a três vezes maiores do que as dela.

Quando os irmãos atingirem a puberdade, esses riscos relativos mudarão. A irmã terá quase o dobro de probabilidade de sofrer de depressão ou transtorno de ansiedade. Muito mais tarde na vida, ela estará em maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer.

Essas tendências não são regras rígidas e rápidas, é claro: os homens podem sofrer de depressão e Alzheimer; algumas meninas desenvolvem autismo; as mulheres não são imunes à esquizofrenia. Os cérebros masculino e feminino são mais parecidos do que diferentes.

Mas os cientistas estão aprendendo que há mais nesses diferentes perfis de risco do que, digamos, as pressões que as mulheres enfrentam em uma sociedade patriarcal ou o fato de que as mulheres tendem a viver mais, dando tempo para que as doenças do envelhecimento se desenvolvam. Diferenças biológicas sutis entre cérebros e corpos masculinos e femininos são contribuintes importantes.

Para explicar essas diferenças sexuais, existem alguns lugares óbvios para procurar. Os dois cromossomos X da fêmea, para a cópia única do macho, são um. Diferentes hormônios sexuais – principalmente testosterona nos homens e estrogênio nas mulheres – é outra. Mas um crescente corpo de pesquisa aponta para uma influência menos óbvia: as células e moléculas do sistema imunológico.

Os cientistas há muito têm evidências que ligam a atividade imunológica a diferenças e distúrbios cerebrais, mas a ciência de que o sexo acrescenta a essa equação ainda está em desenvolvimento. Até a década passada, os neurocientistas usavam rotineiramente apenas animais machos em seus experimentos, temendo que os ciclos hormonais femininos interferissem nos resultados. Isso acabou sendo muito menos problemático do que se pensava originalmente. Além disso, os cientistas agora sabem que os hormônios em roedores machos podem flutuar tanto – não em um ciclo definido, mas em resposta a fatores como sua posição na hierarquia social de seu grupo de gaiola. Desde 2016, os Institutos Nacionais de Saúde pedem aos requerentes de fundos de pesquisa que usem ambos os sexos ou expliquem por que estão usando apenas um.

Imagem de risco cerebral ao longo da vida O sexo influencia a neurodiversidade e as taxas de transtornos mentais ao longo da vida. Meninos e homens jovens enfrentam risco elevado para várias condições. Durante e após a adolescência, o risco de várias outras condições é maior nas mulheres. Reportagem de A. Dance Em estudos recentes, os neurocientistas descobriram que as células imunes chamadas micróglia funcionam de maneira diferente nos cérebros em desenvolvimento de roedores machos e fêmeas, mesmo na ausência de qualquer infecção. Essas ações microgliais, refletidas em estudos de pessoas, podem predispor os meninos a diferenças e distúrbios neurais no início da vida, especulam os pesquisadores, mas podem protegê-los mais tarde. Os cientistas também identificaram vários genes envolvidos nas respostas imunes que podem ajudar a explicar os riscos aumentados para meninas e mulheres a partir da puberdade. Com o tempo, uma melhor compreensão dessas diferenças pode levar a tratamentos específicos para cada sexo.

“Estamos apenas começando a trabalhar nisso”, diz Justin Bollinger, neurocientista da Universidade de Cincinnati. “É super importante e super triste que, por muito tempo, os pesquisadores tenham achado que os homens eram suficientes, que homens e mulheres agiam da mesma forma, que respondiam às mesmas coisas.”

Imunidade no cérebro em desenvolvimento Uma das primeiras pistas ligando o desenvolvimento do cérebro e as respostas imunes surgiu no final dos anos 1980, quando pesquisadores examinaram registros de nascimento e registros de hospitais psiquiátricos na Finlândia, onde houve uma epidemia de gripe no outono de 1957. Os cientistas descobriram que, se mulheres grávidas tivessem estando no segundo trimestre naquele outono, seus filhos adultos tinham cerca de 50% mais chances de serem internados no hospital com um diagnóstico de esquizofrenia do que os filhos de mulheres que estavam no primeiro ou terceiro trimestre durante a epidemia.

Outros estudos apoiaram essa descoberta, sugerindo que, se o sistema imunológico de uma mulher for chamado para combater uma infecção durante a gravidez, isso pode predispor seus filhos à esquizofrenia. “Isso realmente chamou muita atenção para como o sistema imunológico pode fazer o cérebro em desenvolvimento dar errado”, diz Margaret McCarthy, neurocientista da Escola de Medicina da Universidade de Maryland, em Baltimore. Enquanto isso, pesquisadores em Nova York documentaram uma variedade de problemas neurológicos em filhos de mães que contraíram rubéola durante um surto de 1964, incluindo uma taxa anormalmente alta de autismo.

Para imitar os efeitos de surtos em populações humanas e investigar possíveis mecanismos, cientistas injetaram em ratos e camundongos grávidos pedaços não infecciosos de bactérias ou vírus. Isso causa uma resposta imune na mãe, que por sua vez influencia a atividade imunológica na prole. Em seguida, os pesquisadores estudam os filhotes depois que nascem.

Sistema imunológico da gestante Quando uma infecção ativa o sistema imunológico de uma mulher grávida, as moléculas que promovem uma resposta imune passam pela placenta para o feto em crescimento, onde podem alterar o cérebro em desenvolvimento. Adaptado de A. Zawadzka ET/AL International Journal of Molecular Sciences 2021 Esses estudos apoiaram a ideia de que a infecção materna afeta o cérebro do bebê. Embora seja difícil dizer se um roedor está apresentando sinais específicos de autismo ou esquizofrenia, os cientistas observam que os filhotes são mais ansiosos e menos sociais do que aqueles nascidos de mães que não tiveram um desafio imunológico.

Os filhotes também têm microglia mais – e mais ativa. Essas células, que compõem 10% do cérebro, são as células imunológicas residentes no órgão: seu trabalho é engolir bactérias, vírus e fungos invasores, bem como consumir o lixo celular normal. Mas eles fazem muito mais do que isso. Microglia também libera substâncias químicas conhecidas como fatores de crescimento para apoiar o cérebro. E durante o desenvolvimento fetal, eles quebram conexões desnecessárias entre as células nervosas, ou até mesmo eliminam completamente as células – ações que esculpem a fiação do cérebro. Se a micróglia for exposta a infecções durante esse período crítico, alguns cientistas sugerem que a escultura pode dar errado e o cérebro pode sofrer consequências de longo prazo.

Até agora, as evidências desses efeitos são mais limitadas em humanos, mas varreduras cerebrais e estudos de autópsia encontraram números incomumente altos de micróglia ativa em pessoas com esquizofrenia ou autismo.

Microglia masculina e feminina O sexo acrescenta outra ruga à ligação entre a micróglia e o desenvolvimento do cérebro: essas células se comportam de maneira diferente em certas partes do cérebro masculino e feminino em desenvolvimento, mesmo quando tudo está indo normalmente.

Veja, por exemplo, as descobertas de McCarthy em 2019 sobre ratos jovens brincando. Brincar em animais jovens é influenciado por uma região do cérebro chamada amígdala, e sabe-se que o efeito da testosterona na amígdala influencia os filhotes machos a brincarem de forma violenta – uma tendência não observada nas fêmeas. Os pesquisadores descobriram que a microglia na amígdala era mais ativa nos homens, devido à exposição à testosterona no útero. A micróglia masculina altamente ativa comeu outro tipo de célula que se desenvolve em células em forma de estrela chamadas astrócitos. “Eles estão basicamente envolvidos em assassinato celular”, diz McCarthy.

Nas mulheres, observaram os cientistas, esses astrócitos sobrevivem e parecem amortecer a ativação das células nervosas da amígdala – e esse amortecimento, por sua vez, parece reduzir a agitação. E quando os pesquisadores usaram um anticorpo para impedir que a microglia matasse os astrócitos relevantes em filhotes machos, os filhotes não brincavam mais. McCarthy diz que os astrócitos, quando presentes, suprimem a atividade dos nervos em tempo real para evitar brincadeiras violentas.

Existem muitas outras maneiras relatadas pelas quais a microglia age de maneira diferente em cérebros típicos de roedores masculinos e femininos em uma idade muito jovem. E essas diferenças podem ter consequências a longo prazo, especialmente se a mãe encontrar uma infecção ou se os cientistas imitarem uma no laboratório. Por exemplo, os autores de um estudo de 2020 analisaram a micróglia na prole adulta de camundongos expostos a uma molécula sintética que imita o material genético de um vírus. Eles se concentraram em uma parte do cérebro chamada giro denteado, uma região envolvida no aprendizado e na memória que normalmente é menor em pessoas com esquizofrenia.

No estudo, camundongos machos nascidos de mães tratadas com o mímico viral apresentaram maior densidade de sinapses – conexões entre células nervosas – do que o típico no giro denteado. Isso era verdade tanto para sinapses excitatórias, onde um neurônio excita a atividade do próximo, quanto para sinapses inibitórias, onde um neurônio amortece a atividade de outro. Nas fêmeas, em contraste, o tratamento de mímica viral resultou em menos sinapses excitatórias e pouca mudança nas inibitórias. Essas mudanças nas proporções de sinapses “ligadas” e “desligadas” têm semelhanças com os desequilíbrios de sinapses observados na esquizofrenia humana e, além disso, sugerem que o padrão difere entre homens e mulheres.

Com base nesta e em outras pesquisas, a hipótese de trabalho é que a ativação imune no cérebro, muito cedo na vida, altera a microglia e de alguma forma “prepara” o cérebro para as diferenças que surgem mais tarde. Exatamente como isso pode funcionar não está claro, diz Jaclyn Schwarz, neurocientista da Universidade de Delaware em Newark. Uma possibilidade é que a microglia nos machos, distraída por uma infecção, pule parte do trabalho de poda que normalmente faz durante o desenvolvimento fetal. Alternativamente, ela especula, talvez a micróglia masculina se torne hiperativa a longo prazo, eliminando muitas conexões neurais à medida que o cérebro continua a se desenvolver durante a infância, na adolescência e na idade adulta.

Em adolescentes humanos, o padrão geral de diferenças sexuais em doenças mentais se inverte. Mulheres e meninas adolescentes são mais suscetíveis a transtornos de humor como depressão e ansiedade, que têm menos a ver com a fiação do cérebro durante o desenvolvimento e mais a ver com processos químicos em andamento dentro do cérebro, diz Schwarz.

O cérebro não é o único lugar onde o sistema imunológico difere por sexo: as mulheres frequentemente apresentam uma resposta imune mais forte às infecções do que os homens. Quando os neurocientistas estudavam apenas roedores machos, os imunologistas, por outro lado, geralmente se concentravam nas fêmeas e suas células porque oferecem uma resposta mais robusta, diz Natalie Tronson, neurocientista comportamental da Universidade de Michigan em Ann Arbor. As mulheres pagam um preço por essa resposta poderosa com uma taxa mais alta de condições autoimunes como o lúpus.

Os pesquisadores analisaram os genes ativados e desativados no tecido cerebral de pessoas que tiveram depressão e descobriram que os padrões de uso de genes diferem por sexo. “O que está acontecendo no cérebro de um homem ou mulher com depressão é muito diferente”, diz Georgia Hodes, neurocientista da Virginia Tech em Blacksburg e coautora dessa pesquisa. Um padrão que eles observaram nas mulheres são as mudanças na atividade dos genes envolvidos na inflamação, um mecanismo imunológico chave.

A inflamação cerebral também está intimamente ligada à doença de Alzheimer, e as influências sexuais também correm o risco: os primeiros sintomas geralmente surgem na faixa dos 60 anos e as mulheres são mais propensas do que os homens a serem diagnosticadas. Em um estudo de 2021, Marina Sirota, bioinformática da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e colegas examinaram quais genes foram ativados ou desativados no cérebro de pessoas que morreram com Alzheimer. Eles descobriram alterações na atividade genética que influenciariam a atividade imunológica em mulheres que tinham Alzheimer em comparação com mulheres que não tinham. Eles não viam tal diferença nos homens.

Sirota diz que há mais trabalho a fazer para entender por que esses padrões genéticos mudam nas mulheres e como eles podem influenciar o curso da demência. (Acontece que integrar esses dados complexos de imunidade é sua especialidade; ela recentemente escreveu uma revisão sobre o tópico para a Revisão Anual da Ciência de Dados Biomédicos.) Quanto aos homens mais velhos, a micróglia que pode causar risco aumentado durante o desenvolvimento pode acabar sendo ser benéfico na velhice. Outro estudo do tecido cerebral de pessoas com Alzheimer descobriu que a micróglia dos cérebros dos homens era mais propensa a adotar uma forma de ameba, associada à atividade protetora, do que a micróglia das mulheres.

Estudos com camundongos indicam que existem diferenças mesmo entre cérebros saudáveis de homens e mulheres à medida que os animais envelhecem. Cientistas liderados por Bill Freeman, neurocientista da Fundação de Pesquisa Médica de Oklahoma, em Oklahoma City, examinaram os padrões de atividade genética e proteínas no cérebro de camundongos de dois anos de idade (uma idade avançada para um camundongo). Eles observaram que, embora a inflamação aumentasse com a idade no cérebro de ambos os sexos, a mudança era mais proeminente nas mulheres.

Assim, enquanto os estudos dos homens apontam para a microglia como os principais atores tanto no risco inicial quanto na proteção posterior, a situação nas mulheres parece envolver uma série de genes imunológicos que podem influenciar o risco de inflamação, transtornos do humor e demência em um futuro que ainda está por vir. maneira ser compreendida.

Um passo em direção à equidade em saúde Os cientistas podem apenas especular sobre por que essas diferenças evoluíram, mas muitos apontam para o simples fato de que as fêmeas engravidam. O sistema imunológico da mãe não deve atacar o feto, mesmo que seja geneticamente diferente de seu próprio corpo. Assim, a gravidez causa uma série de alterações na imunidade, algumas das quais abafam o sistema imunológico da mãe, tornando-a mais propensa a doenças graves de algumas infecções, como COVID-19 e varicela.

“Os homens não parecem ter essa flexibilidade em seu sistema imunológico”, diz Hodes. “Eles sempre têm as mesmas respostas imunológicas ao longo da vida, com algumas mudanças no envelhecimento”. Mas a flexibilidade imunológica feminina – necessária para proteger o feto – pode ter um custo para o cérebro feminino.

Ninguém está projetando pílulas rosa e azuis ainda. Mas catalogar essas diferenças é um primeiro passo importante para entender como o sexo, o cérebro e o sistema imunológico interagem na saúde e na doença. Chegar à raiz dessas diferenças e, finalmente, desenvolver tratamentos diferentes para pessoas diferentes é crucial para alcançar a equidade na saúde.

“Estamos tentando entender a biologia, estamos tentando melhorar a saúde”, diz Freeman. “Isso significa entender a diversidade de nossa espécie humana.”

Fonte: Sex, Immunity, and the Brain (brainfacts.org)